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目录1

第1章 概论（李安良）1

1.1 关于生物利用度控制1

1.2 药剂相、药物动力相和药效相2

1.3 影响药物到达作用部位的因素2

1.3.1 药物吸收4

1.3.2 药物向生物作用部位的分布6

1.3.3 药物的蛋白结合7

1.3.4 药物从体内的消除8

1.3.5 药物的化学结构-药物动力学关系10

1.4 从前药到生物利用度控制的发展10

参考文献14

第2章 载体前药（李安良）16

2.1 载体前药的原理16

2.2 部位-专一传输18

2.2.1 部位-定向药物传输19

2.2.2 部位-专一药物释放23

2.3 延长药物作用持续时间27

2.3.1 甾类避孕药27

2.3.2 绝经的治疗27

2.4 多级前药28

2.4.1 水溶性紫杉醇前药29

2.4.2 抗菌前药的生物活化30

2.4.3 毛果芸香碱的双重前药30

2.4.4 肽的双重前药30

2.5 载体前药的设计和应用31

2.5.1 含醇或酚羟基药物的衍生化31

2.5.2 含羰基药物的衍生化——醛和酮32

2.5.3 含羧基药物的衍生化32

2.5.4 胺的衍生化35

2.5.5 带有酸性—NH—基团的前药36

参考文献37

3.1 活性代谢物与生物前体前药40

3.1.1 活性代谢物40

第3章 生物前体前药（刘蕾 李安良）40

3.1.2 药物代谢42

3.1.3 生物前体前药42

3.2 氧化生物活化43

3.2.1 作为维生素原的右泛醇和3-嘧啶甲醇43

3.2.2 GABA及GABA类似物生物前体——吡咯啉43

3.2.3 环磷酰胺45

3.2.4 作为阿昔洛韦生物前体的6-去氧无环鸟苷45

3.2.5 L-2-氧噻唑烷-4-羧酸酯细胞内半胱氨酸传输系统46

3.2.6 乙酰胆碱酯酶复活剂2-PAM对大脑的部位专一性传输46

3.2.7 作为儿茶酚的生物前体亚甲二氧基取代的衍生物47

3.2.8 体内将N-烷氨基二苯甲酮转变成苯二氮？类47

3.2.9 体内磷酸化反应活化前体药物48

3.3.2 氮芥的还原活化50

3.3 还原生物活化50

3.3.1 舒林酸的还原生物活化50

3.3.3 奥美拉唑的还原生物活化51

3.3.4 生物还原烷化概念51

3.4 非氧化还原生物活化53

3.4.1 毛果芸香碱的生物前体53

3.4.2 阿司匹林作为生物前体前药54

3.4.3 洛伐他汀及其活性形式54

3.5 混合活化机理55

3.5.1 来自芳酰丙酸前体的芳乙酸55

3.5.2 苯酰甲酸类的细胞内传输56

3.6 讨论57

3.6.1 生物前体前药与载体前药的比较57

3.6.2 混合型前药57

3.6.3 困难和限度59

参考文献60

3.6.4 小结60

第4章 软药和孪药（陈有亮）62

4.1 软药62

4.1.1 概述62

4.1.2 软类似物64

4.1.3 无活性代谢物67

4.1.4 控释的内源性药物70

4.1.5 活化的软化合物72

4.1.6 活性代谢物74

4.2 孪药75

4.2.1 概述75

4.2.2 相同的孪药78

4.2.3 不相同的孪药83

参考文献90

5.1 生物利用度92

5.1.1 吸收92

第5章 生物利用度控制（李安良 王新红）92

5.1.2 防止首过代谢93

5.1.3 药物的分布96

5.1.4 药物的缓释作用96

5.2 前药载体的结构类型98

5.2.1 前核苷酸98

5.2.2 磷酸酯、磷酸化物和磷化物类的前药100

5.2.3 磷酸作为载体的前药102

5.2.4 甘油酯类的亲脂前药103

5.2.5 磷脂前药104

5.2.6 糖作为载体的前药105

5.2.7 氨基酸作为载体的前药106

5.2.8 其他类型的前药106

5.3 大分子前药轭合物107

5.3.1 概念和载体的类型107

5.3.2 大分子前药轭合物108

5.4.1 主链环合110

5.4 肽类的前药衍生物和肽模拟物110

5.4.2 肽键的生物可逆衍生化111

5.4.3 肽模拟物115

参考文献115

第6章 药物靶向作用（李安良 李正香）117

6.1 肝的靶向药物117

6.1.1 抗乙肝病毒的载体-介导传输117

6.1.2 糖识别系统对肝的靶向作用119

6.2 脑的靶向系统120

6.2.1 化学传输系统和脑的寻靶120

6.2.2 雌二醇-化学传输系统121

6.2.3 促甲状腺素释放激素的脑寻靶系统122

6.2.4 前药和药质体联合的脑靶向作用123

6.3 肾的靶向药物125

6.3.1 低分子量蛋白作为肾专一载体的药物轭合物125

6.3.2 氨基酸作为载体的靶向作用126

6.4.1 美沙拉嗪的各种前药127

6.4 结肠的靶向药物127

6.4.2 葡萄糖和葡萄糖醛酸作为载体的前药128

6.4.3 葡聚糖为载体的前药129

6.5 淋巴的靶向药物130

6.5.1 淋巴循环的基本考虑130

6.5.2 淋巴系统的靶向药物130

6.5.3 淋巴转移的靶向治疗131

6.6 癌的靶向药物133

6.6.1 常用抗癌药的前药133

6.6.2 聚合物-药物的轭合物137

6.6.3 以内源性血浆白蛋白为载体的多柔比星衍生物138

6.6.4 抗体-导向酶的前药疗法140

6.7 病毒的靶向药物140

6.7.1 齐多夫定的靶向作用140

6.7.2 抗病毒前药阿昔洛韦141

6.7.4 k-角叉菜聚糖-AZT轭合物142

6.7.3 烷基和磷脂轭合的双重前药142

参考文献143

第7章 局部给药（孙铁民）146

7.1 眼药物给药的前药146

7.1.1 眼药吸收及生物转化的特殊性147

7.1.2 眼部前药的设计148

7.2 经皮给药的前药161

7.2.1 皮肤结构与性质162

7.2.2 经皮吸收前药的设计162

参考文献169

第8章 导向酶前药（吴艳芬）172

8.1 抗体自身作为药物173

8.2 抗体-药物轭合物175

8.2.1 药物分子与单抗相结合的功能基176

8.2.2 单克隆分子中与药物分子结合的功能基176

8.2.3 抗体与药物的连接方式177

8.3 抗体导向酶前药179

8.3.1 ADEPT中的抗体与酶180

8.3.2 ADEPT中的酶与前药181

8.4 基因导向酶前药192

8.4.1 GDEPT载体193

8.4.2 GDEPT的酶和前药195

参考文献198

第9章 成盐与水溶性药物（李安良）200

9.1 成盐处方药中配对的阴离子和阳离子200

9.2 药物的酸碱性202

9.2.1 酸和碱202

9.2.2 药物的pKa及酸碱性强度203

9.3 盐的水溶性的测定205

9.3.1 弱酸、弱碱及其盐的pH-溶解度的定量关系205

9.3.2 盐溶解度测定中的问题207

9.4 盐的结构-溶解度关系209

9.4.1 配对离子和pKa209

9.4.2 盐的水溶性及其应用211

9.5 选择最佳盐的准则214

9.5.1 保持或改善药理作用214

9.5.2 在不同储藏条件下的吸湿性及晶体的完整性214

9.5.3 盐的化学稳定性215

9.6 成盐216

9.6.1 羧酸类药物的成盐反应217

9.6.2 胺及含氮杂环类药物的成盐反应217

9.6.3 与配对离子成盐的实例218

参考文献220

第10章 共价载体与水溶性药物（吴艳芬）222

10.1 共价载体连接策略223

10.1.1 连接方式223

10.1.2 连接位点选择224

10.1.3 共价载体选择224

10.2.1 直接引入酸性官能团226

10.2 直接引入共价载体官能团226

10.2.2 直接引入碱性官能团228

10.2.3 直接引入中性官能团229

10.3 通过桥连引入水溶性共价载体231

10.3.1 羟基作为连接位点231

10.3.2 氨基作为连接位点233

10.3.3 羧基作为连接位点234

10.3.4 酮羰基作为连接位点236

参考文献237

第11章 药物增溶的物理方法（崔一民）239

11.1 概述239

11.2 助水溶物和助溶剂242

11.3 胶束溶液的形成244

11.4 胆盐／卵磷脂混合胶束系统247

11.5 特殊胶体体系249

11.5.1 混合胶囊249

11.5.3 脂质体250

11.5.2 水溶胶250

11.5.5 药物纳米粒252

11.5.4 微球252

11.5.6 固体分散体254

11.6 结语258

参考文献258

第12章 解决药剂处方问题的药物化学方法（陈学敏）259

12.1 概述259

12.2 增加化学稳定性259

12.2.1 防止脱水260

12.2.2 防止聚合261

12.2.3 防止水解262

12.2.4 防止氧化264

12.3 晶型和物态264

12.3.1 同质多晶现象264

12.3.2 物态转变265

12.4.1 减轻胃肠道刺激268

12.4 减轻局部副作用268

12.4.2 避免注射引起的疼痛272

12.4.3 减轻局部不适273

12.5 改善药物不适气味或味觉274

12.5.1 气味274

12.5.2 味觉276

12.6 多肽和蛋白质类药物的处方设计278

12.6.1 改进多肽类水溶度以适应处方要求279

12.6.2 改善肽类口服给药的生物利用度280

参考文献288

第13章 环糊精在药学中的应用（妻凤超）290

13.1 引言290

13.2 环糊精的理化性质及生物学性质292

13.2.1 环糊精的物理化学性质293

13.2.2 环糊精的生物学特征294

13.3 应用296

13.3.1 增加药物的溶解度297

13.3.2 增加药物的稳定性298

13.3.3 物质状态的控制300

13.3.4 局部刺激的缓解和改善302

13.3.5 改善生物利用度303

13.3.6 药物的缓释和控释306

13.3.7 减轻副反应309

13.4 环糊精包合物的制法311

参考文献312

第14章 药剂学方法（张烜）314

14.1 概述314

14.1.1 定义314

14.1.2 有关术语316

14.2 吸收速度和程度317

14.2.1 药物吸收的速度317

14.2.4 生物利用度计算的校正方法319

14.2.2 药物吸收的程度319

14.2.3 生物利用度的研究方法319

14.2.5 生物等效性统计分析320

14.3 增加药物溶解度的方法320

14.3.1 增加溶解度的方法320

14.3.2 固体分散体技术321

14.3.3 以增加药物溶解度为目的的新型固体制剂325

14.4 药物给药系统328

14.4.1 药物的定位释放系统328

14.4.2 经皮给药系统330

14.4.3 靶向给药系统332

14.4.4 纳米载体给药系统334

参考文献336

中文索引338

英文索引349